A Biblia magyarra fordításának igénye már a reformáció kora előtt jelentkezett hazánkban. Tudjuk, hogy Mátyás király corvinái között is ott volt egy magyar nyelvű bibliafordítás, amely azonban elkallódott, valamint töredékesen fennmaradt a huszita Biblia is, amely bizonyítja, hogy a XV. században már volt igény (pontosabban: potenciális olvasóközönség) a szentírási szövegek magyar nyelvű ismeretére.

A bibliafordításoknak a reformáció adott új és talán minden korábbinál nagyobb lendületet. Az 1500-as években az újkori protestantizmus két nagy irányzatát szellemileg megalapozó teológus, mind Luther Márton, mind Kálvin János fontosnak tartotta, hogy a hívő emberek a saját nyelvükön, önálló olvasással és értelmezéssel ismerkedhessenek meg az Isten szavának tartott Szentírás szövegével. Nem feledkezhetünk meg arról sem, hogy a bibliafordítások ebben az időszakban már nem pusztán kéziratos (emiatt csak szűk körben használatos) munkáknak számítottak, hanem az egyik nagy kommunikációs forradalom kora (a könyvnyomtatás XV. századi megjelenése) óta lehetőség volt a Biblia mechanikus úton való, nyomdai sokszorosítására. Így – bár nagyon drága volt a beszerzése – a keresztény hit iránt érdeklődők hozzájuthattak a saját anyanyelvükön.
Károli Gáspár protestáns elődei és kortársai, a reformáció első hazai követői, akik külföldi egyetemeken tanultak, már a Szentírás bizonyos szövegeit lefordították magyarra. Az első teljes Újszövetség-fordítást Sylvester János készítette el, de akkoriban jelent meg a Zsoltárok könyvének, illetve egyes ószövetségi szövegeknek a magyar fordítása is.
Károli Gáspár nevét a születési helyéről, Nagykároly városáról kapta. A személyével foglalkozó, immár több évszázados egyház- és irodalomtörténeti kutatás egyik rétege azt feltételezi, hogy eredeti neve Radics vagy Radicsics volt (ami szerb származására enged következtetni). Újabban azonban fölmerült, hogy a Rados család tagjaként látta meg a napvilágot. Az biztos, hogy a Luther tanításait követő wittenbergi egyetemre már Casparus Carolus Pannonius (azaz a Magyarországról való Károli Gáspár) néven iratkozott be. Itt közvetlen tanítványa volt Luther egyik első hitújító munkatársának, Philipp Melanchthonnak, akinek nézetei nagyban befolyásolták gondolkodásmódját. Később a protestantizmus Kálvin nevével fémjelzett helvét hitvallású (mai fogalmaink szerint: református) irányzatának vált a hívévé.